项目介绍：

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，Nonalcoholic fatty liver disease）是一种与胰岛素抵抗及遗传易感密切相关的进行性肝损伤疾病，其疾病理过程由轻及重依次包含非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。目前NASH的小鼠模型主要包括饮食诱导和基因敲除+饮食诱导。

一、正常小鼠+饮食诱导：用高脂饲料造模（40周以上），可出现显著的肥胖、胰岛素抵抗以及脂肪肝，但是炎症浸润和纤维化（尤其是纤维化）表型不够显著；2，用MCD（methionine- and choline deficient diet）饲料造模（4周或以上），可出现较为严重脂肪肝，并伴随较严重的炎症和纤维化，缺点在于小鼠体重下降显著，与正常的NASH发病机制差异较大；3，在上述基础上，MCD饲料改良为HFD-MCD饲料（6周及以上喂养），这样既能确保NASH发生，小鼠体重也不会降低；4，目前较常用的NASH造模方式为：含高脂高糖高胆固醇的AMLN（Amylin Liver NASH）饲料诱导（24周以上），可出现较为显著的脂肪肝。炎症和纤维化需要进一步延长造模时间；此外，额外添加CCL4诱导，可加速纤维化的发生。

二、基因敲除+饮食诱导：目前用得比较多的是ob/ob小鼠以及LDLR（low density lipoprotein receptor）敲除小鼠。其中，前者用正常饲料喂养就会出现脂肪肝，用AMLN饲料诱导可显著加快肝脏炎症和纤维化的发生（8周及以上）；后者+AMLN饲料诱导，可以研究NASH的同时，也看动脉粥样硬化的发生。

案例展示：

肝脏AMPK敲除对NASH的影响

参考文献：

Zhao et al, An AMPK–caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis. Nature (2020)